Dekódování souhry inhibitorů cholinesterázy, energetického metabolismu, kognitivního deficitu a hepatotoxicity: Postřehy ze zvířecích modelů

• hlavní řešitel: Mgr. Eugenie Nepovimová, Ph.D., katedra chemie PřF UHK
• spoluřešitel: RNDr. David Kolář, Ph.D., Národní ústav duševního zdraví
• období řešení: 05/2024–12/2027
• reg. číslo: NW24J-04-00140
• program: NW - Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2024–2030

 

Alzheimerova choroba (AD) se řadí mezi neurodegenerativní onemocnění. Pacienti trpící AD progresivně ztrácejí velký počet nervových buněk, což postupně vede ke ztrátám některých kognitivních funkcí – myšlení, paměti a úsudku. Kromě patofyziologické agregace proteinů (amyloid-beta, fosforylovaný tau protein) se již v raných fázích onemocnění objevují změny v energetickém metabolismu mozku. Mezi majoritní projevy patří – snížený glukózový obrat, dysregulovaná inzulinová signalizace, mitochondriální senescence a změny v mitochondriálním dýchacím řetězci. Využívaná medikace v boji s AD (zahrnující inhibitory acetylcholin esterázy a antagonistu NMDA receptorů) pouze zmírňuje projevy onemocnění. Jedním z prvních takto využívaných léčiv byl takrin, jehož hlavním mechanismem účinku byla reverzibilní inhibice acetylcholinesterázy v mozku. V roce 2013 bylo využívání takrinu zastaveno z důvodu silných nežádoucích efektů na funkci jater. Indukovaná hepatotoxicita je dána vznikem toxických metabolitů (via cytochrom P450; CYP1A2) ovlivňujících redoxní rovnováhu hepatocytů, destabilizující mitochondriální membrány a vedoucí k vyčerpání jaterních zásob glutathionu. Výsledky předešlých studií ukázaly na to, že hybridní molekuly kombinující takrinu a antioxidačně působící farmakofor mohou vést ke snížení hepatotoxicity a dokonce působit hepatoprotektivně. Na základě těchto poznatků byla navržena a připravena série takrin-troloxových derivátů, jejichž cílem bylo nejen inhibovat acetylcholinesterázu, ale i působit hepatoprotektivně. V roce 2015 tato série byla charakterizována in vitro. Pilotní studie ukázaly, že vybrané deriváty vykazují nižší cytotoxicitu vůči jaterním buňkám nežli parentní léčivo - takrin. Nicméně o jejich účincích in vivo na kognitivní funkce, energetický metabolismus mozku, ani potencionálně indukovanou hepatotoxicitu není mnoho známo.