Vývoj nových aktivátorů mTOR signální dráhy jako přídatných léčiv v terapii farmakorezistentní deprese

• hlavní řešitel: doc. RNDr. Zdeňka Bendová, Ph.D., Národní ústav duševního zdraví
• spoluřešitel 1: doc. RNDr. Tomáš Roušar, Ph.D., Univerzita Pardubice
• spoluřešitel 2: Mgr. Eugenie Nepovimová, Ph.D., katedra chemie PřF UHK
• období řešení: 05/2024–12/2027
• reg. číslo: NW24-04-00422
• program:  NW - Program na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu na léta 2024–2030

Deprese je duševní onemocnění, jehož typickými symptomy jsou pokleslá nálada a averze k aktivitě. Kromě toho četné studie poukazují na významnou korelaci mezi depresí a poruchami cirkadiánního rytmu. Deprese, která po dvou léčebných kúrách nedosáhne klinicky relevantního účinku, je považována za farmakorezistentní depresi (TRD). mTOR (= mechanistic target of rapamycin) signální dráha se podílí na celé hierarchii mozkových funkcí včetně neurogeneze, přežití neuronů, tvorby nervových spojů a synaptické plasticity. Navíc byl objeven obousměrný vztah mezi cirkadiánními hodinami a mTOR. Dysregulace mTOR signální dráhy byla prokázána u různých lidských onemocnění, včetně deprese. Nedávné post mortem studie poukázaly na robustní deficity v signalizaci mTOR v prefrontálním kortexu subjektů s diagnostikovanou depresivní poruchou. Detailnější studie na zvířatech odhalily, že rychlá antidepresivní odpověď na antagonisty NMDA receptoru, jako je ketamin, je zprostředkována rychlou aktivací mTOR signální dráhy vedoucí ke zvýšeným koncentracím synaptických signálních proteinů a zvýšenému počtu a funkci nových synapsí v prefrontálním kortexu potkana. Vycházeje z výšeuvedených poznatků, současné podávání ketaminu a aktivátorů mTOR signální dráhy by tak mohlo představovat zcela nový přístup v boji proti farmakorezistentní depresi. Pravděpodobně nejvíce studovaným mTOR aktivátorem je MHY1485. Cílem předkládaného projektu je nalezení nových aktivátorů mTOR odvozených od MHY1485, které by mohly být použity jako doplňková léčba deprese včetně TRD. Bude využít tzv. multidisciplinární přístup zahrnující identifikaci, syntézu a hodnocení in vitro a primárně in vivo nových mTOR aktivátorů k prokázání, zda je aktivace mTOR signální dráhy je vhodným cílem pro další výzkum v oblasti TRD.